Η Μεσοχώρα έχει μια σημαντική και πολυώδυνη ιστορία που ξεκινάει από τα βάθη των αιώνων και φτάνει ως τις μέρες μας. Πολλά και τραγικά γεγονότα έχουν σημαδέψει την πορεία αυτού του τόπου.
Το αρχικό όνομα της Μεσοχώρας ήταν ‘’Βυτσίστα’’, σλαβικής προέλευσης, που σημαίνει δυτικά, γιατί φέρεται κτισμένη και απλωμένη δυτικά του προϋπάρχοντος οικισμού, που λεγόταν Παλιοχώρι. Σύμφωνα με ιστορικές πηγές, οι Σλάβοι θα πρέπει να έχουν περάσει από την περιοχή, κατά τον 7ο με 8ο μ.Χ αιώνα. Την ύπαρξη, τον εποικισμό και την διέλευσή τους, επιμαρτυρούν οι επίσης σλαβικές ονομασίες πολλών άλλων γειτονικών χωριών της περιοχής, όπως ‘’Δοβρόι’’, ‘’Σκλήβαινο’’, ‘’Γρεβενοσέλι’’, ’’Μυρόκοβο’’, ‘’Κορνέσι’’, ‘’Πλοπ’’, κ.λ.π.
Για την μακρινή αρχαιότητα, ελάχιστες και αδιερεύνητες μέχρι σήμερα, είναι οι σωζόμενες μαρτυρίες. Υπάρχουν πάντως ενδείξεις, για την ύπαρξη στο χώρο αυτό, ιστορικών και προϊστορικών ακόμη οικισμών. Κατά καιρούς, έχουν επισημανθεί από ειδικούς χαρακτηριστικές θέσεις της Μεσοχώρας και έχει αποφασιστεί από το Υπουργείο Πολιτισμού η διενέργεια ανασκαφών (όπως αυτή τον Αύγουστο του 1996), ενώ τα πρώτα ευρήματα μαρτυρούν την ύπαρξη οικισμού των ελληνιστικών χρόνων.
Συναφείς πληροφορίες, βάσει ιστορικών πηγών και μυθολογικών στοιχείων, αναφέρουν ότι οι Μεσοχωρίτες, κατά πάσαν πιθανότητα θεωρούνται απόγονοι των προϊστορικών Αθαμάνων.
Αλλά και των νεότερων καιρών η ιστορία της Μεσοχώρας είναι γεμάτη από σημαντικά περιστατικά και γεγονότα. Οι σάλπιγγες των πολέμων ήχησαν πιο έντονα εδώ. Στον απελευθερωτικό αγώνα του 1821, η Μεσοχώρα και η ευρύτερη περιοχή διαδραμάτισαν σπουδαίο ρόλο. Ανήκαν στο αρματολίκι του Ασπροποτάμου με αρχηγό τον Ν.Στουρνάρη. Και στο κοντινό παρελθόν, ο τόπος σημαδεύτηκε από πολλές τραυματικές περιπέτειες. Και κατά το 1912-13 και κατά το 1916-17 και στη Μικρασιατική Καταστροφή, την Κατοχή, αλλά και στη συνέχεια, στην εποχή του Επάρατου Εμφύλιου, θρήνησε, δυστυχώς πολλά θύματα. Λόγω της στρατηγικής της θέση, η Μεσοχώρα είχε καταστεί θέατρο μαχών και αιματηρών συγκρούσεων. Στη Μεσοχώρα είχε εγκαταστήσει το στρατηγείο του ο Άρης Βελουχιώτης. Το 1943 το χωριό κάηκε σχεδόν ολόκληρο από τους Γερμανούς. Οι κάτοικοί του, ωστόσο, όσοι επέζησαν απ’ τους πολέμους και τις φοβερές κακουχίες, δεν το εγκατέλειψαν ποτέ. Την ξαναστήσανε στα πόδια της, τη Μεσοχώρα, όπως κάνανε το ίδιο αργότερα, μετά από ένα μεγάλο σεισμό το 1967, που είχε μεταβάλει και πάλι το μεγάλο χωριό σε ερείπια.
Με το αλλαγμένο όνομα, από ‘’Βυτσίστα’’ σε ‘’Μεσοχώρα’’, εμφανίζεται από το 1928 και μετά. Κι ήταν πολύ ορθή η απόφαση του Κράτους, για τη μετονομασία της. Της ταιριάζει θα λέγαμε, καλύτερα το νέο όνομα. Εκφράζει μια πραγματικότητα αφού είναι ένα μεγάλο κεφαλοχώρι τοποθετημένο στο κέντρο (Μεσοχώρα) μιας μεγάλης ορεινής περιφέρειας, κατοικημένης με διάσπαρτα άλλα μικρότερα χωριά, με τα οποία είχε και έχει τη δυνατότητα να επικοινωνεί ακτινωτά.
Σε σχέση με τους άλλους οικισμούς, όμορους και μη, υπερέχει και σε έκταση και σε εδαφική μορφολογία και σε αριθμό κατοίκων. Υπήρξε μάλιστα διοικητική πρωτεύουσα, έδρα Δήμου, για τριάντα ολόκληρα χρόνια (1881-1911).